Anticorpos monoclonais (bevacizumabe, cetuximabe, panitumumabe) associados à quimioterapia no tratamento de primeira linha do câncer colorretal metastático / Monoclonal antibodies (bevacizumab, cetuximab, panitumumab) associated with chemotherapy in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer

INTRODUÇÃO: O câncer colorretal (CCR) é a segunda neoplasia maligna mais incidente entre homens e mulheres no Brasil, desconsiderando tumores de pele não melanoma. Para cada ano do triênio de 2020-2022 foram estimadas taxas brutas de incidências de 19,64 e 19,03 casos novos para cada 100 mil homens e mulheres, respectivamente. Para cerca de 20 a 30% dos pacientes acometidos, a doença terá se espalhado do local primário para outras partes do corpo antes da detecção; esses indivíduos apresentam câncer colorretal metastático (CCRm) irressecável no momento do diagnóstico do câncer primário. O prognóstico médio de portadores de CCRm não tratado é de 3 a 6 meses de vida. O tratamento do CCRm pode ser realizado com quimioterapia (QT) citotóxica em monoterapia ou em associação (com outros quimioterápicos ou terapias alvo, como por exemplo com anticorpos monoclonais), em várias combinações e esquemas. TECNOLOGIA: anticorpos monoclonais direcionados ao receptor do fator de crescimento epidérmico ­ Anti-EGFR (cetuximabe e panitumumabe) e direcionados ao receptor do fator de crescimento endot

Cetuximab como tratamiento de primera línea para pacientes con cáncer de cabeza y cuello no nasofaríngeo metastásico o recurrente en combinación con quimioterapia por 6 cursos seguidos como agente único de mantenimiento semanal hasta la progresión o toxicidad inaceptable / Cetuximab as first-line treatment for patients with metastatic or recurrent non-nasopharyngeal head and neck cancer in combination with chemotherapy for 6 consecutive courses as a single agent for weekly maintenance until progression or unacceptable toxicity

INTRODUCCIÓN: Según GLOBOCAN, durante el año 2020 aproximadamente 1,428 casos nuevos de cáncer de cabeza y cuello fueron diagnosticados en el Perú. Con respecto a la mortalidad, el cáncer de cabeza y cuello ha sido el responsable de más de 600 muertes en nuestro país. El cáncer de cabeza y cuello se asocia con la infección por PVH, siendo los subtipos 16 y 18 los más frecuentemente detectados, por lo cual esta neoplasia se asocia con mayor frecuencia a poblaciones jóvenes y económicamente activa. El cáncer de cabeza y cuello presenta una alta tasa de recurrencia (30-50%) y se asocia con pobre respuesta a la quimioterapia y una corta sobrevida. TECNOLOGÍA: Cetuximab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el receptor del factor de crecimiento epidermoide (EGFR), cuyo mecanismo de acción permitiría el bloqueo de vías moleculares que inhibirían el desarrollo y progresión del cáncer. Por lo cual, se estableció la siguiente pregunta PICO: "¿En los pacientes con diagnóstico de carcinoma escamoso de cabeza y cuello, no nasofaríngeo, estadio clínico IV o irresecable, ¿Cuál es la eficacia y seguridad de cetuximab asociado a quimioterapia en comparación con quimioterapia?" MÉTODOS: La estrategia de búsqueda sistemática de información científica para el desarrollo del presente informe se realizó siguiendo las recomendaciones de la Pirámide jerárquica de la evidencia propuesta por Haynes y se consideró los siguientes estudios: Sumarios y guías de práctica clínica. Revisiones sistemáticas y/o metanálisis. Ensayos Controlados Aleatorizados (ECA) . Estudios Observacionales (cohortes, caso y control, descriptivos). DISCUSIÓN: Según GLOGOCAN, durante el año 2020 aproximadamente 1,428 casos nuevos de cáncer de cabeza y cuello fueron diagnosticados en el Perú. Con respecto a la mortalidad, el cáncer de cabeza y cuello ha sido el responsable de más de 600 muertes en nuestro país. En Estados Unidos, más de la mitad de neoplasias de cabeza y cuello se originan por el virus del papiloma humano (PVH), siendo los subtipos 16 y 18 los más frecuentemente detectados. El cáncer bucofaríngeo relacionado con PVH se presenta en poblaciones más jóvenes, económicamente activa. El 5-10% de pacientes presentan enfermedad metastásica durante el diagnóstico. Sin embargo, el 30-50% de pacientes con enfermedad regional o localmente avanzada que fueron operadas y/o tratadas localmente presentarán recurrencia de enfermedad durante su evolución. Este grupo de pacientes presenta una duración corta de respuesta a tratamientos citotóxicos, y una pobre supervivencia (6-8 meses). Cetuximab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el receptor del factor de crecimiento epidermoide (EGFR), cuyo mecanismo de acción permitiría el bloqueo de vías moleculares que inhibirían el desarrollo del cáncer. CONCLUSIONES: Los pacientes con cáncer de cabeza y cuello metastásico/recurrente, no nasofaríngeo, corresponden a una población principalmente joven, económicamente activa, con pobre pronóstico y respuesta a quimioterapia convencional. 2. Las guías de práctica clínica internacional (NCCN, ESMO, NICE) recomiendan el uso de Cetuximab-Quimioterapia en esta población de interés. 3. RS/MA reporta mejoría estadísticamente significativa en TRO y SLP, y una tendencia a mejorar significativamente la SG con Cetuximab-Quimioterapia en la población de interés. 4. ECAs fase III reporta mejoría estadísticamente significativa en TRO, SLP y SG con Cetuximab-Platino-5FU en la población de interés. 5. Estudio de Calidad de Vida reporta que añadir Cetuximab no deteriora la calidad de vida de los pacientes tratados. 6. Dos estudios fármaco-económicos catalogan Cetuximab-Quimioterapia como una combinación "no costo-efectiva" en la población de interés. 7. Se estima que el costo de añadir cetuximab al régimen de tratamiento de los pacientes con cáncer de cabeza y cuello metastásico/recurrente es de aproximadamente S/. 19,925.04 por cada paciente. 8. Se discutió la presente evaluación de tecnología sanitaria en reunión de la Unidad Funcional de Tecnología Sanitaria (UFETS), recomendando su uso en los regímenes de quimioterapia estandarizada por 6 cursos en los pacientes con cáncer de cabeza y cuello avanzado, no nasofaríngeo, seguido de terapia como agente único de mantenimiento semanal.

Cetuximab para el tratamiento en primera línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico de localización izquierda y genes RAS no mutados / Cetuximab for first treatment colorectal cancer patient line location metastasis izquierda y genes non-mutated RAS

INTRODUCCIÓN: Este documento técnico se realiza a solicitud del Hospital Santa Rosa, a través de la Gerencia de Riesgos y Evaluación de las Prestaciones del Seguro Integral de Salud; la pregunta PICO fue la siguiente: P: adultos con cáncer colorrectal metastásico de localización izquierda y genes RAS no mutados; I: cetuximab + quimioterapia (C+Qt); C: quimioterapia (Qt) o panitumumab + quimioterapia (P+Qt); O: Sobrevida global, sobrevida libre de progresión, tasa de respuesta y eventos adversos. a. Cuadro clínico: En Perú, el cáncer colorrectal constituye el quinto tipo de cáncer más frecuente y el sexto con mayor mortalidad. En el diagnóstico inicial, un 25% de pacientes presenta enfermedad metastásica distante. En los últimos veinte años, la sobrevida global de pacientes con cáncer colorrectal metastásico se ha extendido, gracias a la aprobación de nuevas terapias administradas en combinación con agentes citotóxicos y la identificación de mutaciones genéticas que pueden predecir la respuesta al tratamiento. b. Tecnología sanitaria: Cetuximab es un antagonista del receptor de factor del crecimiento epidérmico, indicado para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico en tumores con sobreexpresión del EGFR y de tipo KRAS no mutado. Actúa mediante inhibición del crecimiento celular, inducción de apoptosis y disminución de la producción de metaloproteinasas de matriz y del factor de crecimiento endotelial vascular. Se recomienda una dosis inicial de 400 mg/m2, seguida de dosis semanales de 250 mg/m2, administradas en monoterapia o en combinación con quimioterapia. Cuenta con aprobación de la FDA desde el año 2004. En Perú, cuenta con dos registros sanitarios con vigencia prorrogada provisional. OBJETIVO: Describir la evidencia científica disponible sobre la eficacia y seguridad de cetuximab para el tratamiento en primera línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico de localización izquierda y genes RAS no mutados. METODOLOGÍA: Búsqueda sistemática en Medline, EMBASE, The Cochrane Library y LILACS, complementada con la búsqueda en páginas de agencias gubernamentales y buscadores genéricos. La calidad se valoró usando AMSTAR 2 para revisiones sistemáticas (RS), la herramienta de la colaboración Cochrane para ensayos clínicos y AGREE II para las Guías de Práctica Clínica (GPC). RESULTADOS: Sobrevida global: C+Qt mejoró la sobrevida global, en comparación con solo Qt, tanto en combinación con FOLFIRI (hazard ratio [HR]: 0,65; IC 95%: 0,50 a 0,86; 28,7 meses vs. 21,7 meses), como con FOLFOX (HR: 0,69; IC 95%: 0,53 a 0,90; 22 meses vs. 18,7 meses). No se observó diferencias entre C+Qt y P+Qt. Sobrevida libre de progresión: C+Qt mejoró la sobrevida global, en comparación con solo Qt, tanto en combinación con FOLFIRI (HR: 0,50; IC 95%: 0,34 a 0,72; 12 meses vs. 8,9 meses) como con FOLFOX (HR: 0,68; IC 95%: 0,50 a 0,91; 9,2 meses vs. 7,6 meses). No se observó diferencias entre C+Qt y P+Qt. Tasa de respuesta objetiva: C+Qt produjo una tasa de respuesta objetiva significativamente más alta, en comparación con solo Qt, tanto en combinación con FOLFIRI (odds ratio [OR]: 3,99; IC 95%: 2,40 a 6,62), como con FOLFOX (OR: 2,60; IC 95%: 1,64 a 4,14). No se observó diferencias entre C+Qt y P+Qt. Eventos adversos grado: C+Qt incrementó hasta el doble la probabilidad de sufrir algún evento adverso, en comparación con solo Qt, con un riesgo incrementado de toxicidad dermatológica (RR: 20,76; IC 95%: 3,87 a 111,33), diarrea (RR: 1,48; IC 95%: 1,33 a 1,64), hipertensión (RR: 1,69; IC 95%: 1,17 a 2,46), anorexia (RR: 1,57; IC 95%: 1,18 a 2,10) y mucositis/estomatitis (RR: 2,69; IC 95%: 1,90 a 3,80). Recomendaciones en GPC: Sólo NCCN y ASCO incluyen recomendaciones específicas para cáncer colorrectal metastásico con tumores RAS no mutadas de localización izquierda. Ambas incluyen como opciones de tratamiento a C+Qt y P+Qt. Evaluaciones de Tecnología Sanitaria: Dos ETS nacionales no recomiendan dar cobertura a C+Qt en cáncer colorrectal metastásico RAS de tipo salvaje, citando aspectos relacionados con su eficacia y costo-efectividad. NICE recomienda, tanto C+Qt como P+Qt sin especificar la lateralidad del tumor. Evaluación de la calidad metodológica: Dos RS fueron consideradas como nivel de confianza bajo y dos como nivel de confianza críticamente bajo. Las GPC obtuvieron un puntaje en la valoración global de calidad que varío entre 60,1% y 84,6%. CONCLUSIONES: La evidencia sobre el uso de C+Qt para cáncer colorrectal de lado izquierdo es limitada. Los desenlaces de eficacia que comparan C+Qt provienen de análisis de subgrupos no especificados de dos ensayos clínicos, mientras que los desenlaces de seguridad provienen de evidencia que no considera la lateralidad del tumor. Las comparaciones entre C+Qt y P+Qt proceden de meta-análisis en red de comparaciones indirectas. En pacientes con cáncer colorrectal metastásico de lado izquierdo con genes RAS no mutados, la adición de cetuximab a la quimioterapia incrementó la sobrevida global alrededor de 7 meses cuando se combinó con FOLFIRI y alrededor de 3,3 meses cuando se combinó con FOLFOX. No se hallaron diferencias entre cetuximab y panitumumab. La sobrevida libre de progresión se incrementó en alrededor de 3,1 meses tras la adición de cetuximab a FOLFIRI y alrededor de 1,6 meses cuando se adicionó a FOLFOX. No se hallaron diferencias entre cetuximab y panitumumab. Los pacientes tratados con cetuximab más quimioterapia tuvieron el doble de probabilidad de sufrir algún evento adverso, en comparación con solo quimioterapia, siendo común observar un riesgo incrementado de presentar toxicidad dermatológica, diarrea, hipertensión, anorexia y mucositis/dermatitis. Cetuximab y panitumumab presentaron diferente perfil de eventos adversos. Sólo las GPC de NCCN y ASCO incluyen recomendaciones específicas para cáncer colorrectal metastásico con tumores RAS no mutados de localización izquierda. Ambas GPC incluyen como opciones de tratamiento a cetuximab y panitumumab acompañados por quimioterapia. Dos ETS nacionales recomiendan no dar cobertura a C+Qt en pacientes con cáncer colorrectal metastásico con tumores RAS de tipo salvaje, citando aspectos relacionados con su eficacia y costo-efectividad. La ETS de NICE recomienda, tanto C+Qt como P+Qt, para cáncer colorrectal metastásico con tumores RAS de tipo salvaje sin especificar la lateralidad del tumor. Dos RS fueron consideradas como nivel de confianza bajo y dos como nivel de confianza críticamente bajo. Las GPC obtuvieron un puntaje en la valoración global de calidad que varío entre 60,1% y 84,6%. Ambas RS fueron consideradas como nivel de confianza bajo. Las GPC incluidas obtuvieron un puntaje en la valoración global de calidad que varío grandemente entre 60,1% y 84,6%.

Cetuximab para el tratamiento en primera línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico con tumores RAS de tipo salvaje / Cetuximab for the first-line treatment of metastatic colorectal cancer patients with RAS wild-type tumors

INTRODUCCIÓN: Este documento técnico se realiza a solicitud del Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas; la pregunta PICO fue la siguiente: P: adultos con cáncer colorrectal metastásico y tumores RAS de tipo salvaje; I: cetuximab + quimioterapia (C+Qt); C: quimioterapia sola (Qt), bevacizumab + quimioterapia (B+Qt) o panitumumab + quimioterapia (P+Qt); O: Sobrevida global, sobrevida libre de progresión, tasa de respuesta y eventos adversos. A. Cuadro clínico: En Perú, el cáncer colorrectal constituye el quinto tipo de cáncer más frecuente y el sexto con mayor mortalidad. En el diagnóstico inicial, un 25% de pacientes presenta enfermedad metastásica distante. En los últimos veinte años, la sobrevida global de pacientes con cáncer colorrectal metastásico se ha extendido, gracias a la aprobación de nuevas terapias administradas en combinación con agentes citotóxicos, y la identificación de mutaciones genéticas que pueden predecir la respuesta al tratamiento. B. Tecnología sanitária: Cetuximab es un antagonista del receptor de factor del crecimiento epidérmico, indicado para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico en tumores con sobreexpresión del EGFR y de tipo KRAS salvaje. Actúa mediante inhibición del crecimiento celular, inducción de apoptosis y disminución de la producción de metaloproteinasas de matriz y del factor de crecimiento endotelial vascular. Se recomienda una dosis inicial de 400 mg/m2 , seguida de dosis semanales de 250 mg/m2 , administradas en monoterapia o en combinación con quimioterapia. Cuenta con aprobación de la FDA desde el año 2004. En Perú, cuenta con dos registros sanitarios con vigencia prorrogada provisional. OBJETIVO: Describir la evidencia científica disponible sobre la eficacia y seguridad de cetuximab para el tratamiento en primera línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico con tumores RAS de tipo salvaje. METODOLOGÍA: Búsqueda sistemática en Medline, The Cochrane Library y LILACS, complementada con la búsqueda en páginas de agencias gubernamentales y buscadores genéricos. La calidad se valoró usando AMSTAR 2 para RS, la herramienta de la colaboración Cochrane para ensayos clínicos y AGREE II para las GPC. RESULTADOS: Sobrevida global: En tumores de lado izquierdo y RAS de tipo salvaje, C+Qt fue superior a Qt (HR: 0,48; IC 95%: 0,34 a 0,66), B+Qt (HR: 0,55; IC 95%: 0,40 a 0,75) y similar a P+Qt. En tumores de lado derecho y RAS de tipo salvaje, no se observó diferencia entre C+Qt, Qt, B+Qt o P+Qt. En tumores KRAS de tipo salvaje, C+Qt fue superior a B+Qt (HR: 0,75; IC 95%: 0,62 a 0,90) y similar a Qt y a P+Qt. Sobrevida libre de progresión: En tumores de lado izquierdo y RAS de tipo salvaje, C+Qt fue superior a Qt (HR: 0,48; IC 95%: 0,34 a 0,67), B+Qt (HR: 0,71; IC 95%: 0,52 a 0,96) y similar a P+Qt. En tumores de lado derecho y RAS de tipo salvaje, no se observó diferencia entre C+Qt, Qt y B+Qt. En tumores KRAS de tipo salvaje, C+Qt fue superior a Qt (HR: 0,79; IC 95%: 0,67 a 0,93) y similar a B+Qt y a P+Qt. Tasa de respuesta objetiva: En tumores de lado izquierdo y RAS de tipo salvaje, C+Qt fue superior a Qt (OR: 3,00; IC 95%: 2,17 a 4,13), B+Qt (OR: 1,56; IC 95%: 1,15 a 2,13) y similar a P+Qt. En tumores de lado derecho y RAS de tipo salvaje, no se observó diferencia entre C+Qt, Qt, B+Qt y P+Qt. En tumores KRAS de tipo salvaje, C+Qt fue superior a Qt (OR: 1,66; IC 95%: 1,38 a 2,01) y a B+Qt (OR: 1,34; IC 95%: 1,13 a 1.59), pero similar a P+Qt. Eventos adversos grado: 3-4 En comparación con solo Qt, C+Qt incrementó el riesgo de eventos adversos de grado 3-4, tales como: toxicidad dermatológica (RR: 20,76; IC 95%: 3,87 a 111,33), diarrea (RR: 1,48; IC 95%: 1,33 a 1,64), hipertensión (RR: 1,69; IC 95%: 1,17 a 2,46), anorexia (RR: 1,57; IC 95%: 1,18 a 2,10) y mucositis/estomatitis (RR: 2,69; IC 95%: 1,90 a 3,80), sin diferencias en el riesgo de anemia, fatiga, náuseas/vómitos, neutropenia o trombocitopenia. Recomendaciones en GPC: Todas las GPC incluidas recomiendan cetuximab en combinación con Qt para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico con tumores RAS de tipo salvaje. Cuatro de las seis GPC incluidas recomiendan adicionalmente panitumumab en combinación con Qt como alternativa para el tratamiento de este tipo de pacientes. La GPC de NCCN restringe su recomendación sobre cetuximab y panitumumab a pacientes con tumores de lado izquierdo. Evaluaciones de Tecnología Sanitaria: Tres ETS nacionales, desarrolladas por IETSI y DIGEMID, no recomiendan dar cobertura a C+Qt en pacientes con cáncer colorrectal metastásico con tumores RAS de tipo salvaje, citando aspectos relacionados con su eficacia y costo-efectividad. La ETS de NICE recomienda, tanto C+Qt como P+Qt. Evaluación de la calidad metodológica: Ambas RS fueron consideradas como nivel de confianza bajo. Las GPC de Colombia, SIGN, NICE y Chile obtuvieron los puntajes más altos en la valoración global de calidad (84,6%, 79,2%, 78,6% y 76,8%), mientras que las GPC de NCCN y ESMO obtuvieron los puntajes más bajos (60,1% y 64,7%). CONCLUSIONES: En tumores de lado izquierdo y RAS de tipo salvaje, C+Qt fue superior a Qt, B+Qt, y similar a P+Qt en términos de sobrevida global, sobrevida libre de progresión y tasa de respuesta objetiva. • En tumores de lado derecho y RAS de tipo salvaje, no se observó diferencia entre C+Qt, Qt, B+Qt o P+Qt en términos de sobrevida global, sobrevida libre de progresión y tasa de respuesta objetiva. En tumores KRAS de tipo salvaje, C+Qt fue superior a solo Qt en términos de sobrevida libre de progresión y tasa de respuesta objetiva, pero similar en términos de sobrevida global. En tumores KRAS de tipo salvaje, C+Qt fue superior a B+Qt en términos de sobrevida global y tasa de respuesta objetiva, pero similar en términos de sobrevida libre de progresión. En tumores KRAS de tipo salvaje, C+Qt fue similar a P+Qt en términos de sobrevida global, sobrevida libre de progresión y tasa de respuesta objetiva. En comparación con solo Qt, C+Qt incrementó el riesgo de eventos adversos de grado 3-4, tales como: toxicidad dermatológica, diarrea, hipertensión, anorexia y mucositis/estomatitis, sin diferencias en el riesgo de anemia, fatiga, náuseas/vómitos, neutropenia o trombocitopenia Las 06 GPC incluidas recomiendan cetuximab como alternativa de tratamiento en pacientes con cáncer colorrectal metastásico con tumores RAS de tipo salvaje. La GPC de NCCN restringe su recomendación a pacientes con tumores de lado izquierdo. Tres ETS nacionales no recomiendan dar cobertura a C+Qt en pacientes con cáncer colorrectal metastásico con tumores RAS de tipo salvaje, citando aspectos relacionados con su eficacia y costoefectividad. La ETS de NICE recomienda, tanto C+Qt como P+Qt. Ambas RS fueron consideradas como nivel de confianza bajo. Las GPC incluidas obtuvieron un puntaje en la valoración global de calidad que varío grandemente entre 60,1% y 84,6%.

Eficacia y seguridad de cetuximab en pacientes adultos con cáncer de colon metastásico e irresecable, tumor primario de localización izquierda y genes kras/nras no mutados, sin tratamiento previo / Efficacy and safety of cetuximab in adult patients with metastatic and unresectable colon cancer, primary tumor of left location and non-mutated kras / nras genes, without prior treatment

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de cetuximab asociado a FOLFOX en comparación con únicamente FOLFOX, en pacientes adultos con cáncer de colon metastásico e irresecable, con tumor primario de localización izquierda y genes KRAS/NRAS no mutados, sin tratamiento previo. El cáncer colorrectal (CCR) es el tercer cáncer más frecuente y el segundo cáncer más mortal en todo el mundo, representado alrededor de 10.2 % de la totalidad de diagnósticos de cáncer y 9.2 % de la totalidad de muertes debido a cáncer, con una tendencia ascendente en su incidencia acumulada y mortalidad. A menudo la enfermedad se diagnostica tardíamente cuando se ha propagado a distancia y no es quirúrgicamente resecable. En este contexto, los pacientes tienen como opción terapéutica de primera línea a la quimioterapia a base de FOLFOX (ácido folínico, fluoracilo y oxaliplatino), FOLFIRI (ácido folínico, fluoracilo e irinotecan), FOLFIRINOX (ácido folínico, fluoracilo, irinotecán y oxaliplatino) o XELOX (capecitabina y oxaliplatino); todos los cuales se encuentran disponibles en el Petitorio Farmacológico de EsSalud. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Cetuximab. El fármaco cetuximab (Erbitux® - Merck Peruana S.A) es un anticuerpo monoclonal IgG1 quimérico recombinante producido en una línea celular de mamíferos (Sp2/0). Se une al EGFR e inhibe competitivamente la unión entre el factor de crecimiento epidérmico y otros ligandos. La unión de cetuximab al EGFR resulta en la inhibición del crecimiento celular y la inducción de apoptosis. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura, de la cual se obtuvo cinco guías de práctica clínica (GPC), tres evaluaciones de tecnologías sanitaria (ETS) y un ensayo clínico aleatorizado (ECA) de fase III, el estudio TAILOR, que responde directamente a la pregunta PICO del presente dictamen en base a los resultados de un análisis post hoc exploratorio (subgrupo de pacientes con tumores primarios de localización izquierda). RESULTADOS: En los documentos de GPC consultados, fue común la ausencia de recomendaciones específicas del tratamiento del CCRm respecto a la localización izquierda o derecha del tumor primario. Las GPC elaboradas por National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Japanese Society for Cancer of the Colon and Rectum (JSCCR), el Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) y la European Society for Medical Oncology (ESMO) recomendaron el uso de cetuximab más FOLFOX en pacientes con CCRm e irresecable y genes KRAS/NRAS no mutados, no tratados previamente, independientemente de la localización del tumor primario. Sin embargo, la guía de la National Comprensive Cancer Network (NCCN) limitó su uso a la presencia de tumores primarios de localización izquierda. Esta recomendación se basó en los resultados del estudio TAILOR, que fue evaluado en el presente dictamen. Por otro lado, con excepción de la guía de la JSCCR, las guías evaluadas en el presente dictamen también recomendaron el esquema FOLFOX sin la adición de cetuximab como una alternativa de tratamiento para nuestra población de interés, con un nivel de evidencia o categoría de recomendación similar o superior que la valorada para cetuximab más FOLFOX. CONCLUSIONES: El presente documento tuvo como objetivo evaluar la eficacia y seguridad de cetuximab más FOLFOX vs solo FOLFOX, en pacientes adultos con cáncer de colon metastásico e irresecable, tumor primario de localización izquierda y genes KRAS/NRAS no mutados, sin tratamiento previo. Nuestra revisión de la evidencia disponible hasta marzo del 2019, permitió identificar al estudio TAILOR, como la principal fuente de información para la evaluación de los efectos de cetuximab más FOLFOX en la población de interés. El estudio TAILOR es un ECA de fase III, multicéntrico y de etiqueta abierta, que evaluó el uso cetuximab más FOLFOX-4 comparado con solo FOLFOX-4, para el tratamiento de primera línea en pacientes adultos con CCRm e irresecable y genes KRAS/NRAS no mutados. Como parte de un análisis post hoc exploratorio, el estudio evaluó la SG en el subgrupo de pacientes con tumores primarios de localización izquierda, que es nuestra población de interés. En este subgrupo de pacientes, se reportan diferencias estadísticamente significativas en la SG a favor del uso de cetuximab más FOLFOX-4 en comparación con el uso de solo FOLFOX-4. Sin embargo, la prueba de interacción estadística, no identificó a la presencia de tumores primarios de localización izquierda como una variable que modifique el efecto de cetuximab más FOLFOX en la población general del estudio; por lo que el reporte de resultados según la ubicación del tumor primario solo tuvo un carácter exploratorio y no debería considerarse como evidencia concluyente en la evaluación de la eficacia de la tecnología de interés. Asimismo, es importante resaltar que los análisis de subgrupos no preespecificados aumentan la probabilidad de detectar diferencias estadísticamente significativas cuando en realidad no las hay, esto debido a errores aleatorios que surgen de las múltiples comparaciones exploratorias. En ese sentido, se debe dejar en claro que, los análisis de subgrupos post hoc, solo son útiles para generar hipótesis que deben ser evaluadas en futuros ECA correctamente diseñados. Otras limitaciones que afectaron la validez del estudio TAILOR fueron las siguientes: i) el evaluar solo pacientes de ciudadanía china, lo que limita la extrapolación de sus hallazgos a otras poblaciones; y ii) el diseño fue de etiqueta abierta, lo que incrementa el riesgo de sesgo de detección (por parte del investigador) y/o desempeño (por parte del paciente) y que puede afectar los hallazgos del estudio. Con respecto a la evaluación de la seguridad, el estudio TAILOR reportó una mayor incidencia de EA serios y EA de grado 3 o superior, y una mayor discontinuación de la quimioterapia debido a EA con cetuximab más FOLFOX comparado con solo FOLFOX. En ese sentido, existe una gran preocupación en lo que respecta la seguridad de cetuximab añadido a FOLFOX lo que, sumado a la incertidumbre sobre el beneficio clínico que aporta este régimen, no permite identificar una ganancia neta en el balance riesgo beneficio con el uso de cetuximab más FOLFOX en comparación con solo FOLFOX, en la población de interés de la pregunta PICO. Durante la elaboración de este dictamen preliminar, no se encontró evidencia sobre la calidad de vida de los pacientes que recibieron cetuximab asociado a FOLFOX como tratamiento de primera línea en la población de interés. Cabe mencionar que cetuximab es una tecnología sanitaria de alto costo, cuya implementación supondría un incremento en los costos anuales de aproximadamente S/. 290,296.00 por paciente (considerando solo la adquisición del medicamento), la cual, en base a la incertidumbre en relación al beneficio neto ganado con esta tecnología, no es posible sustentar técnicamente como una inversión costo-oportuna para un sistema de salud público, como es el caso de EsSalud. Por lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de cetuximab añadido a FOLFOX como tratamiento de primera línea de pacientes adultos con cáncer de colon metastásico e irresecable, tumor primario de localización izquierda y genes KRAS/NRAS no mutados.

Eficacia y seguridad de cetuximab más quimioterapia en el tratamiento de cáncer de cabeza y cuello recurrente metastásico e irresecable, sin tratamiento sistémico previo en enfermedad metastásica / Efficacy and safety of cetuximab plus chemotherapy in the treatment of metastatic and unresectable recurrent head and neck cancer, without prior systemic treatment in metastatic disease

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de cetuximab asociado a quimioterapia en pacientes adultos con cáncer de cabeza y cuello (excepto nasofaríngeo) recurrente metastásico irresecable en enfermedad metastásica sin tratamiento sistémico previo. El cáncer de cabeza y cuello (CCyC) abarca un grupo diverso de cánceres que se originan en las superficies mucosas de estas áreas y típicamente se originan en células epidermoides. Se estima que en el 2012 los CCyC fueron la sétima causa más común de enfermedades oncológicas diagnosticadas a nivel mundial, y que en el Perú ocurrieron un total de 394 muertes por cánceres de labio, laringe, faringe y nasofaringe. Los CCyC se clasifican según el sistema TNM (TNM, sigla del inglés tumor, nodes, metastases) de la American Joint Committee on Cancer (AJCC). Así, los pacientes con CCyC se clasifican en tres grupos clínicos: enfermedad local, tumores locales o regionalmente avanzados y quienes sufren recurrencias tumorales, metástasis, o ambas. Tumores en estadios I o II se t

Cetuximabe para o tratamento do câncer colorretal metastático RAS selvagem com doença limitada ao fígado em primeira linha / Cetuximabe for or treatment of metastatic colorectal cancer RAS selvagem com doença limited ao fígado em primeira linha

INTRODUÇÃO: O câncer colorretal (CCR) acomete o intestino grosso, o cólon e o reto, sendo mais frequente aos 60 anos de idade. No Brasil, para 2016, foram estimados 16.660 casos novos de câncer de cólon e reto em homens e de 17.620 em mulheres. O fígado é considerado o local mais comum de metástases com estimativa de afetar aproximadamente metado dos pacientes com CCR em todo mundo a cada ano. As mutações no gene RAS, presentes em 44% destes pacientes, foram associadas a diminuição nas taxas de repostas ao tratamento com anticorpos anti-EGFR, como o cetuximabe. Dessa forma sua atividade é restrita aos tumores RAS selvagem. Os tratamentos disponíveis no Sistema Único de Saúde (SUS) para os pacientes com CCRm com metástases hepáticas irressecáveis são o tratamento quimioterápico baseado em 5- fluorouracil e leucovorin (5-fluorouracil (5-FU) infusional, leucovorin e oxaliplatina ­ FOLFOX ou irinotecano - FOLFIRI) para a redução tumoral. TECNOLOGIA: cetuximabe (Erbitux®). INDICAÇÃO: Tratamento do câncer colorretal metastático RAS selvagem com doença limitada ao fígado em primeira linha. PERGUNTA: O uso de cetuximabe em associação com a quimioterapia citotóxica é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes com CCR metastático RAS selvagem com doença limitada ao fígado na primeira linha de tratamento quando comparado ao uso da quimioterapia citotóxica isolada? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: A evidência é proveniente de um ensaio clínico randomizado de baixa qualidade metodológica que demonstrou que o tratamento com cetuximabe em adição ao esquema quimioterápico FOLFIRI ou FOLFOX proporcionou que um número maior de pacientes fossem submetidos à ressecção com intenção curativa, e aumento na sobrevida global e na sobrevida livre de progressão, quando avaliada a população por intenção de tratar. No entanto quando considerados apenas os pacientes submetidos à cirurgia, que alcançaram a ressecção R0, não houve significância estatística entre os grupos. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: A avaliação de custo-efetividade da adição de cetuximabe à quimioterapia em pacientes com CCRm RAS selvagem com doença limitada ao fígado, em primeira linha de tratamento apresentou RCEI de R$ 56.750 por ano de vida ganho quando comparado à quimioterapia isolada. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A análise de impacto orçamentário estimou um valor acumulado superior à R$ 326 milhões em cinco anos, após a incorporação de cetuximabe. A análise de sensibilidade demonstrou que esse valor porde variar de R$ 153 milhões a R$ 491 milhões em cinco anos. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: existe um grande número de tecnologias sendo estudadas para o tratamento do CCR, com diferentes mecanismos de ação e diferentes vias de administração, inclusive oral. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: o procedimento APAC de tratamento do câncer de cólon e reto não inviabiliza o uso do medicamento cetuximabe no âmbito do SUS, que deve ser definido pelo médico em conjunto com o paciente, cujo reembolso será o valor proposto para as APACs disponíveis. A matéria será disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar de não incorporação do cetuximabe para pacientes com CCRm RAS selvagem com doença limitada ao fígado em primeira linha de tratamento. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 209 contribuições técnico-científicas e 323 contribuições de experiência e opinião, sendo 92% discordante com a recomendação preliminar da CONITEC. As contribuições se referiram principalmente à existência de evidências clínicas e científicas comprovadas e melhoria da qualidade de vida e sobrevida dos pacientes. A evidência citada foi descrita e discutida no relatório técnico que subsidiou a recomendação da CONITEC. Evidências adicionais apresentadas não foram consideradas uma vez que não respondem à pergunta PICO proposta pelo demandante. A CONITEC entendeu que não houve argumentação suficiente para alterar sua recomendação preliminar. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC em 09 de novembro de 2017 deliberaram por não recomendar o cetuximabe para o tratamento do câncer colorretal metastático RAS selvagem com doença limitada ao fígado em primeira linha. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 306/2017. DECISÃO: Não incorporar o cetuximabe para primeira linha para pacientes com câncer colorretal metastático (CCRm) RAS selvagem, com doença limitada ao fígado, em combinação com os regimes quimioterápicos Folfiri ou Folfox, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, dada pela Portaria nº 4, publicada no DOU nº 18, do dia 25 de janeiro de 2018, seção 1, pág. 123.(AU)

Eficacia y seguridad de cetuximab más quimioterapia en el tratamiento de cáncer de cabeza y cuello recurrente metastásico e irresecable, sin tratamiento sistémico previo en enfermedad metastásica / Efficacy and safety of cetuximab plus chemotherapy in the treatment of metastatic and unresectable recurrent head and neck cancer, without previous systemic treatment in metastatic disease

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de cetuximab asociado a quimioterapia en pacientes adultos con cáncer de cabeza y cuello (excepto nasofaríngeo) recurrente metastásico irresecable en enfermedad metastásica sin tratamiento sistémico previo. El cáncer de cabeza y cuello (CCyC) abarca un grupo diverso de cánceres que se originan en las superficies mucosas de estas áreas y típicamente se originan en células epidemnoides. Se estima que en el 2012 los CCyC fueron la sétima causa más común de enfermedades oncológicas diagnosticadas a nivel mundial, y que en el Perú ocurrieron un total de 394 muertes por cánceres de labio, laringe, faringe y nasofaringe. Los CCyC se clasifican según el sistema TNM (TNM, sigla del inglés tumor, nodes, metastases) de la American Joint Committee on Cancer (AJCC). Así, los pacientes con CCyC se clasifican en tres ,grupos clínicos: enfermedad local, tumores locales o regionalmente avanzados y quienes sufren recurrencias tumorales, metástasis, o ambas. Tumores en estadios I o II se tratan con cirugía o radioterapia de intención curativa. Los tumores regionales o localmente avanzados, son tratados mediante la combinación de cirugía, radioterapia y quimioterapia. Para los CCyC con enfermedad metastásica, o enfermedad locorregional avanzada con recurrencias, se recomienda el tratamiento paliativo mediante radioterapia local o regional para controlar el dolor. pero la mayor parte recibe quimioterapia como terapia sistémica. OBJETIVO: El objetivo de la presente evaluación de tecnología sanitaria fue evaluar la eficacia y seguridad del uso de cetuximab en pacientes adultos con cáncer de cabeza y cuello recurrente metastásico irresecable sin tratamiento sistémico previo en enfermedad metastásica. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Cetuximab es un anticuerpo IgG1 monoclonal quimérico producido en una línea celular animal (Sp2/0) mediante tecnología de ADN recombinante, con actividad antineoplásica, cuya diana específica es el receptor del EGFR (European Agency for the Evaluation of Medicinal, 2017). En cuanto a su mecanismo de acción, cetuximab se une al EGFR con una afinidad aproximadamente cinco a diez veces superior a la de los ligandos endógenos. Cetuximab bloquea la unión de los ligandos endógenos al EGFR, lo que provoca la inhibición de la función del receptor. Además, fomenta la internacionalización del EGFR, conllevando a una disminución de los receptores disponibles en la superficie celular (down-regu/ation), y dirige a las células efectoras inmunitarias citotóxicas hacia las células tumorales que expresan EGFR (European Agency for the Evaluation of Medicinal, 2017). METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica exhaustiva y jerárquica de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del uso de cetuximab más quimioterapia a base de platino y fluorouracilo comparado con quimioterapia basada en platino y fluorouracilo en pacientes con cáncer de cabeza y cuello (excepto nasofaríngeo) recurrente metastásico irresecable sin tratamiento sistémico previo en enfermedad metastásica. Asimismo, con el propósito de complementar la evidencia y describir la tecnología sanitaria de interés, se revisó en primer lugar la información de etiqueta disponible por entes reguladores y normativos de autorización comercial como la FDA. EMA, y DIGEMID en el Perú. RESULTADOS: Se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica, sin restricción temporal, relacionada al uso de cetuximab en pacientes con cáncer de cabeza y cuello recurrente metastásico e irresecable. sin tratamiento sistémico previo en enfermedad metastásica. En el presente dictamen se incluye la revisión de la literatura publicada a la fecha (incluyó alertas diarias de PubMed sobre nuevas publicaciones) y la síntesis de resultados con respecto al uso de cetuximab definida en la pregunta PICO. Se incluyeron cuatro guías de práctica clínica (GPC). una evaluación de tecnologías sanitarias (ETS), un ensayo clínico aleatorizado (ECA) fase III de etiqueta abierta (EXTREME) junto con sus resultados de calidad de vida. A la fecha, la evidencia detrás de las GPC, ETS. y RS, se basa en los resultados del ensayo EXTREME, el cual ha sido considerado como la evidencia central del presente dictamen. En el estudio EXTREME (Vermorken et al.. 2008) se observó una disminución en el riesgo de muerte en el grupo cetuximab (HR para muerte: 0.80; IC 95 °/0: 0.64-0.99; p=0.04) y una reducción del riesgo de progresión en pacientes tratados con cetuximab (HR para progresión: 0.54: IC 95 %I 0.43-0.67; p <0.001). Se debe tener en cuenta que el estudio presenta limitaciones importantes, por lo que se debe interpretar con precaución sus resultados ante la falta de claridad en la estimación de los ajustes de la significancia estadística. el reporte de resultados con intervalos de confianza al 95 %. un intervalo de confianza muy cercano al uno (como límite de no diferencia) para el riesgo de muerte y un valor p que es marginal al límite habitual de 0 05. A todo lo anterior se suma, la falta de un beneficio global adicional en la calidad de vida a favor de cetuximab y que al ser un estudio de etiqueta abierta existiría un alto riesgo de sesgo por el conocimiento de los tratamientos asignados a los participantes. Con respecto a la seguridad del uso de cetuximab: el estudio EXTREME mostró una mayor proporción de eventos adversos en piel, equilibrio del magnesio y sepsis en el grupo de pacientes que recibieron quimioterapia; los eventos cardiacos adversos agrupados no mostraron diferencias significativas. a pesar que. sepresentaron un mayor número de eventos cardiacos (insuficiencia cardiaca congestiva, infarto e isquemia, y muerte súbita) en el grupo de pacientes tratados con cetuximab. Asimismo, la FDA incluyó una advertencia que informa del riesgo de reacciones graves a la infusión y de eventos cardiacos y/o muerte súbita en pacientes tratados con cetuximab. Así. no queda claro el balance de riesgo beneficio en relación al uso de cetuximab en la población de interés del presente dictamen. Por su parte, el NICE, usando el estudio EXTREME para establecer la eficacia y seguridad de cetuximab, considera que, el precio de venta en el mercado, de este producto no sería una alternativa con un buen perfil de costo-efectividad, y condiciona su recomendación de uso a un descuento confidencial sobre el precio, por lo que no es posible valorar el efecto de esta decisión ni extrapolar la información al contexto del Seguro Social del Perú (EsSalud). CONCLUSIONES: No existen argumentos técnicos que permitan sustentar un beneficio clínico neto de cetuximab sobre desenlaces clínicos de relevancia para el paciente, tales como, la sobrevida global, calidad de vida o seguridad. Siendo así, la falta de certeza de un beneficio adicional de cetuximab frente a los agentes quimioterapéuticos tradicionales que se encuentran actualmente incluidos en el petitorio farmacológico de EsSalud. no justificaría su uso. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI no aprueba el uso de cetuximab en pacientes adultos con cáncer de cabeza y cuello recurrente metastásico e irresecable. sin tratamiento sistémico previo en enfermedad metastásica.

Eficacia y seguridad de nivolumab en el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello recurrente, metastásico y con progresión luego de al menos tres líneas de quimioterapia / Efficacy and safety of nivolumab in the treatment of recurrent head and neck cancer, metastatic and with progression after at least three lines of chemotherapy

INTRODUCCIÓN: El objetivo del presente dictamen es la evaluación de la evidencia disponible respecto a la eficacia y seguridad de nivolumab en comparación al mejor tratamiento de soporte, en pacientes adultos con cáncer de cabeza y cuello (CCC) recurrente, metastásico y con progresión luego de al menos tres líneas de quimioterapia. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Nivolumab es un anticuerpo monoclonal de tipo inmunoglobulina G4 humana que se une al receptor de muerte programada 1 (PD-1) y bloquea su interacción con las proteínas: PD-L1 y PD-L2 localizados en los linfocitos T. De esta manera se previene que se inactiven los linfocitos T (causado por la unión de las proteínas PD-L a los receptores). METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura sobre la eficacia y seguridad de nivolumab comparado con mejor terapia de soporte, en el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de cabeza y cuello recurrente, metastásico con progresión luego de al menos tres líneas de quimioterapia. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como la Food and Drug Administration (FDA), la European Medicines Agency (EMA) y la Dirección General de Medicamentos y Drogas (DIGEMID). Posteriormente, se revisaron las bases de datos de PubMed, TRIPDATABASE y www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud en general como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Haute Autorité de santé (HAS) y la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH). RESULTADOS: No se identificaron estudios que hayan evaluado a la población descrita en la pregunta PICO de este dictamen. Por ello, se ha incluido evidencia indirecta a fin de evaluar su idoneidad para ser generalizada, o es relevante para la población objetivo de este dictamen. Así, se incluyeron tres guías de práctica clínica (GPC), una evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y el ensayo clínico aleatorizado (ECA) en el que se basaron estos documentos. Como se ha descrito en dictámenes previos, los estudios que se terminan precozmente (estudio truncado), es decir sin haber obtenido el número de eventos necesarios calculado, como es en el caso del estudio Ferris et al., tienden a sobrestimar el efecto. Esta sobreestimación fue estudiada en una revisión sistemática (RS) que mostró que los ensayos truncados sobreestimaban alrededor del 29 % del efecto de un ensayo no truncado. Considerando lo mencionado en líneas anteriores, el valor del riesgo relativo de muerte con nivolumab, que correspondería a un ECA no truncado, seria no significativo (RR no truncado: 1.11 intervalo de confianza (IC) al 95 %: 0.94 -1.30). CONCLUSIONES: La principal evidencia de nivolumab en pacientes con CCC-CE recurrente y metastásico con QT previa, proviene de un ECA de fase III y abierto, que mostró una modesta ganancia en la SG de 2.4 meses respecto al tratamiento de elección del investigador (docetaxel, cetuximab y metotrexato), y sin cambio claro en la calidad de vida. Pero, el estimado del efecto no cuenta con suficiente solidez debido a que su estimación se basó en un análisis interino (>70 % de eventos observados), es decir de un estudio truncado, el cual tiene alto riesgo de sobreestimar los efectos. Además, el intervalo de confianza del riesgo de muerte es amplio, con un valor extremo superior marginal cercano al valor de no diferencia (HR 0.7, IC 95 % 0.51 - 0.96; p=0.01). Es incierta la generalización de los resultados del ensayo de Ferris et al., a la población de interés de la pregunta PICO de este dictamen. El estudio de Ferris et al., incluyó mayoritariamente a pacientes que habían progresado a QT basada en platinos y solo la quinta parte de ellos tenía historia de al menos tres líneas de tratamiento previos. Las dos terceras partes de los pacientes habían recibido previamente cetuximab, y se usó como comparador a docetaxel, un medicamento que los pacientes de interés de este dictamen ya lo habían recibido. Los pacientes incluidos en el único estudio disponible no son representativos de la población de interés. La recomendación a favor que hizo NICE del uso de nivolumab en pacientes con CCC con progresión a QT en base a platinos requirió la aplicación de consecutivos arreglos comerciales con el fabricante que incluyeron el descuento en su precio, y en la limitación de su uso hasta los dos años. Respecto a la evaluación de la calidad de vida en el estudio de Ferris et al., 2016, no hubo datos utilizables en todos los puntos finales, debido a la alta proporción de pacientes que no respondieron a los cuestionarios (inferior al 60 %). Quedando incierto el efecto del tratamiento con nivolumab en la calidad de vida después de progresar tempranamente a la QT basada en platinos. Respecto al perfil de toxicidad de nivolumab, se observaron similares pero altas tasas de EA serios (53.8% en el brazo de nivolumab y 59.4% en el del tratamiento de elección del investigador). Nivolumab se asoció mayormente con afecciones inmunológicamente mediadas como neumonitis, hipofisitis, hipotiroidismo e insuficiencia adreno-cortical, mientras que los comparadores se asociaron con mayores EA gastrointestinales. Una reciente publicación del estudio CheckMate 141 (Ferris et al 2018) carece de rigor metodológico en los análisis presentados, por lo que no es posible hacer inferencias de la eficacia relativa y daño de nivolumab. Así, este reporte no contribuye con evidencia nueva que permita cambiar las observaciones hechas al estudio de CheckMate 141 en el reporte de Ferris et al 2016. La evidencia disponible respecto al nivolumab es inadecuada para resolver la pregunta PICO de este dictamen. El diseño del estudio no permite derivar de manera apropiada los efectos, y crea incertidumbres respecto a su eficacia relativa al mejor tratamiento de soporte en los pacientes adultos con CCC recurrente, metastásico y con progresión luego de al menos tres líneas de quimioterapia. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación- IETSI no aprueba el uso de nivolumab como tratamiento de pacientes adultos con CCC recurrente, metastásico y con progresión luego de al menos tres líneas de quimioterapia.

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: cáncer colorectal / Scientific evaluation report on the available evidence: colorectal cancer

INTRODUCCIÓN: El Cáncer Colorectal (CCR) es el tercer cáncer más común y el tercero como causa de muerte por cáncer en hombres y mujeres a nivel mundial (en Chile es el segundo). La etiología de este cáncer es multifactorial, contando con una predisposición genética, además de una serie de factores que aumentarían el riesgo. Los síntomas más importantes del CCR son cambios en el hábito intestinal, sangrado rectal de corta duración (rectorragia) y sangre mezclada con las deposiciones (hematoquezia). En cuanto a la sobrevida, a 5 años el 90% de los pacientes en etapa temprana sobrevive, mientras que solo un 11% lo hace cuando el CCR es metastásico (CCRm). El oncogén viral (RAS) es una familia de genes que se encuentra comúnmente mutado en pacientes con CCR. Por otro lado, la existencia de receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en este tipo de pacientes es frecuente en los CCR (aproximadamente un 70-75% de los casos), lo que es fundamental para los tratamientos que se unen a este receptor. Este informe evalúa cetuximab para pacientes con CCR metastásico en primera línea, y bevacizumab, cetuximab y panitumumab para pacientes con CCR metastásico en segunda línea. Esta condición de salud está cubierta por GES. Sin embargo, estos tratamientos no cuentan con cobertura financiera. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Los tratamientos evaluados en este informe (bevacizumab, cetuximab y panitumumab) son anticuerpos monoclonales humanizado producido por tecnología del ADN recombinante. El mecanismo de acción de bevacizumab consiste en la unión al factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), mientras que el panitumumab y cetuximab se unen al EGFR. Mediante esta inhibición, se produciría una detención del crecimiento de los tumores. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Cetuximab 1a línea: Se identificaron 26 revisiones sistemáticas, las cuales incluían 8 ensayos controlados aleatorizados, que evaluaban los efectos de cetuximab al ser incorporado a la quimioterapia de primera línea, contra la utilización de quimioterapia sola, en pacientes con cáncer colorrectal avanzado irresecable sin mutación de RAS, sin tratamiento previo. De acuerdo a esta evidencia se observó que el uso de Cetuximab en 1° línea no disminuiría la mortalidad y aumentaría el riesgo de efectos adversos serios. Bevacizumab 2a línea: Se identificaron 14 revisiones sistemáticas, las cuales incluían 3 ensayos controlados aleatorizados, que evaluaban los efectos de Bevacizumab al ser incorporado a la quimioterapia de segunda línea, contra la utilización de quimioterapia sola, en pacientes con cáncer colorrectal avanzado irresecable sin mutación de RAS. De acuerdo a esta evidencia se observó que no se tiene certeza, si el uso de Bevacizumab en 2° línea pueda tener algún efecto en la mortalidad y no se tiene certeza si podría causar más o menos efectos adversos. Cetuximab 2a línea: Se identificaron 4 revisiones sistemáticas, las cuales incluían 2 ensayos controlados aleatorizados, que evaluaban los efectos de cetuximab al ser incorporado a la quimioterapia de segunda línea, contra la utilización de quimioterapia sola, en pacientes con cáncer colorrectal avanzado irresecable sin mutación de RAS. De acuerdo a esta evidencia se observó que el uso de Cetuxima en 2° línea podría disminuir la mortalidad, pero la certeza de la evidencia es baja y podría aumentar los efectos adversos serios, pero con una certeza en la evidencia es baja. Panitumumab 2a línea: Se identificaron 14 revisiones sistemáticas, las cuales incluían 1 ensayos controlados aleatorizados, que evaluaban los efectos de Panitumumab al ser incorporado a la quimioterapia de segunda línea, contra la utilización de quimioterapia sola, en pacientes con cáncer colorrectal avanzado irresecable sin mutación de RAS. De acuerdo a esta evidencia se observó que el uso de Panitumumab en 2° línea disminuiría la mortalidad y aumentaría el riesgo de eventos adversos serios. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: Quimioterapia: El uso de quimioterapias con irinotecán, oxiplatino o fluoropirimidinas (FOLFOX, FOLFIRI y XELOX) se utilizan como primera línea del tratamiento del Cáncer Colorrectal metastásico (CCRm). Cirugía: Después de una evaluación pertinente, es posible que los pacientes con CCRm sean elegibles para resección, siempre y cuando su metástasis se encuentre confinada únicamente en el hígado. Radioterapia: Similar al caso anterior, pacientes con metástasis hepática son elegibles para recibir radioterapia, con el objetivo de reducir el tamaño de las lesiones. Sin embargo, su efectividad en la sobrevida no ha sido completamente evaluada. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera no favorable para bevacizumab, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio. Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera no favorable para cetuximab en primera línea, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio. Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable para cetuximab en segunda línea, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio. Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable para panitumumab en segunda línea, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Informe de evaluación científica basada en la evidencia disponible: cáncer colorectal / Scientific evaluation report based on available evidence: colorectal cancer

INTRODUCCIÓN: El Cáncer Colorectal (CCR) es el tercer cáncer más común y el tercero como causa de muerte por cáncer en hombres y mujeres (en Chile es el segundo). La etiología de este cáncer es multifactorial, contando con una predisposición genética, además de una serie de factores que aumentarían el riesgo. Los síntomas más importantes del CCR son cambios en el hábito intestinal, sangrado rectal de corta duración (rectorragia) y sangre mezclada con las deposiciones (hematoquezia). En cuanto a la sobrevida, a 5 años el 90% de los pacientes en etapa temprana sobrevive, mientras que solo un 11% lo hace cuando el CCR es metastásico (CCRm). El oncogén viral (RAS) es una familia de genes que se encuentra comúnmente mutado en pacientes con CCR. Por otro lado, la existencia de receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en este tipo de pacientes es frecuente en los CCR (aproximadamente un 70- 75% de los casos), lo que es fundamental para los tratamientos que se unen a este receptor. TECNOLOGÍAS SANITARIAS ANALIZADAS: Bevacizumab, cetuximab y panitumumab. -Bevacizumab: para el tratamiento de pacientes con CCRm refractarios a tratamientos de 1ª línea distintos a fluoropirimidinas (tratamiento en 1ª línea supera la disponibilidad del fondo). -Cetuximab para el tratamiento de pacientes con CCRm con RAS no mutado y con EGFR positivo en 1ª línea de tratamiento, y refractarios al tratamiento de 1ª línea con oxiplatino, irinotecán o fluoropirimidinas. -Panitumumab para el tratamiento de pacientes con CCRm con RAS no mutado y con EGFR positivo refractarios al tratamiento con oxiplatino, irinotecán o fluoropirimidinas. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: En cuanto a la eficacia de los tratamientos: Cetuximab 1ª línea: -El uso de cetuximab no disminuye la mortalidad. -El uso de cetuximab aumenta el riesgo de efectos adversos serios. Cetuximab 2ª línea: -La adición de cetuximab a la quimioterapia podría disminuir la mortalidad, pero la certeza de la evidencia es baja. -La adición de cetuximab podría aumentar los efectos adversos serios, pero la certeza de la evidencia es baja. Panitumumab 1ª línea: -No está claro si panitumumab disminuye la mortalidad porque la certeza de la evidencia es muy baja. -El uso de panitumumab aumenta el riesgo de efectos adversos serios. Panitumumab 2ª línea: -La adición de panitumumab a la quimioterapia probablemente no disminuye la mortalidad. -La adición de panitumumab aumenta el riesgo de eventos adversos serios. Bevacizumab 2ª línea: -No está claro si la adición de bevacizumab tiene un efecto sobre la mortalidad ni sobre los efectos adversos grado 3 ó más porque la certeza de la evidencia es muy baja. ANÁLISIS ECONÓMICO: Se revisaron 8 evaluaciones económicas realizadas en Reino Unido, Canadá, Bélgica y Holanda que estudiaron el tratamiento de bevacizumab en 2ª línea, cetuximab en 1ª y 2ª línea, y panitumumab en 2ª línea para el tratamiento del CCRm. En general, los estudios muestran un beneficio de bevacizumab, pero que es acompañado de un incremento sustancial de los costos. Por otro lado, algunos estudios se muestran favorables a la inclusión de cetuximab para el tratamiento de CCRm, mientras que panitumumab sería más costo-efectivo que cetuximab. Las agencias internacionales revisadas muestran resultados divergentes en cuanto a bevacizumab (Inglaterra no recomienda su uso, mientras que Colombia lo condiciona a un umbral bastante elevado). En el caso de cetuximab, también se encuentran divergencias, ya que Inglaterra no recomienda su uso en primera línea, y Canadá sí. Además, Inglaterra condiciona la recomendación de cetuximab en segunda línea a la existencia de descuentos por parte de laboratorios. Por último, panitumumab no es recomendado como terapia de primera línea por Inglaterra, no obstante, señala que es posible de recomendar en segunda línea si existen descuentos en cuanto al precio. El costo que estos tratamientos tendrían en 2018 sería de MM$5.365 (bevacizumab en 2ª línea), MM$32.244 (cetuximab en 1ª línea), MM$4.478 (cetuximab en 2ª línea), y MM$2.600 (panitumumab en 2ª línea). CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Terapia de alto costo en cáncer de colorrectal avanzado / High-cost therapy in advanced colorectal cancer

INTRODUCCIÓN: Cáncer de colon metastásico: Incidencia - El CCR es uno de los tipos de cáncer más prevalentes y ocupa el tercer lugar en incidencia y mortalidad (Fuente: SIVER / INC en base a datos de la DEIS. Ministerio de Salud de la Nación. Argentina, 2016). De acuerdo a datos de Globocan (IARC - Agencia Internacional de Investigación en Cáncer) en el año 2012 se reportan 13558 casos nuevos anuales con predominio en la población mayor a 65 años. La proyección para el año 2020 es de 15700 casos nuevos en el año. En la actualidad, cuando se diagnostica un cáncer colorrectal, en más del 60% de los casos la enfermedad ya se encuentra avanzada a nivel regional o a distancia, y éste es el principal factor que influye en la sobrevida global. Hay medidas efectivas y costo-efectivas para reducir la mortalidad por cáncer colorrectal, como el tamizaje poblacional de pólipos preneoplásicos o formas tempranas a través de búsqueda de sangre oculta en materia fecal y colonoscopía, entre otras. En la Argentina se están implementado acciones sistemáticas tendientes a la prevención y detección temprana del CCR (Gualdrini y col, 2012). DEFINICIÓN DEL PROBLEMA: Aproximadamente un cuarto de los pacientes con CCR cuando son diagnosticados se encuentran ya en estadio IV, y otro cuarto del total de pacientes con CCR progresará al estadio IV ante el fracaso de los tratamientos instaurados. El CCR estadio IV (CCRm) presenta una mortalidad elevada, siendo el promedio de sobrevida de unos 6 meses aproximadamente a partir del diagnóstico, si no se realiza tratamiento (Scheithauer W. y col, 1993). Con el advenimiento de nuevos esquemas de quimioterapia, combinaciones de las mismas y la introducción de agentes biológicos como anticuerpos monoclonales, y mejoras en las técnicas quirúrgicas la sobrevida de estos pacientes actualmente se encuentra alrededor de los 24 meses. Los objetivos de los tratamientos para los pacientes con CCR en estadio IV deben apuntar a aumentar la sobrevida global y mejorar la calidad de vida, con un perfil de efectos adversos aceptable en el balance riesgo/beneficio. Por otra parte, dado el elevado costo de estas terapias exige una adecuada selección de pacientes a la hora de definir quiénes son candidatos a beneficiarse de las terapias combinadas, evitando así la exposición a efectos indeseables de los tratamientos intensivos, en muchos casos no despreciables. TECNOLOGÍAS: Cetuximab: Es un anticuerpo monoclonal quimérico que se une al dominio extracelular del EGFR, inhibiendo su dimerización y activación. La señalización vía EGFR está involucrada en el control de la supervivencia celular, ciclo celular, angiogénesis y migración celular. Cetuximab se une al receptor EGFR produciendo down regulation del mismo y una respuesta citotóxica contra células que expresen EGFR. Panitumumab: Panitumumab es un anticuerpo monoclonal recombinante totalmente humano IgG2, que se une con gran afinidad y especificidad al EGFR humano. Dosis: Infusiones c/14 días: 6mg/Kg de peso corporal. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda electrónica de publicaciones dirigida a los idiomas inglés y español. La franja de tiempo para la búsqueda fue entre 08/ 2014 hasta 08/2017 inclusive. Los tipos de estudios buscados fueron ensayos clínicos randomizados, revisiones sistemáticas, metanálisis y estudios de costo- efectividad. La búsqueda se llevó a cabo en las siguientes bases: PubMed, The Cochrane library, Tripdatabase; búsquedas manuales en NICE, AHR, SIGN, SMC, HTA de NIHR, CIGNA, AETNA así como en google. Se realizó una búsqueda bibliográfica sistemática en forma independiente por distintos miembros del Instituto Nacional del Cáncer. Se consultaron fuentes primarias (trabajos randomizados y controlados) y secundarias (Revisiones sistemáticas y metanálisis realizados bajo una metodología clara, evaluaciones de tecnologías sanitarias y estudios fármaco-económicos). Se sintetizó dicha información y se la analizó. CONCLUSIÓN: La definición de la estrategia de tratamiento debe ser determinada luego de discusión en ateneo multidisciplinario, que incluya un cirujano con experiencia en resección de metástasis hepáticas, un oncólogo clínico y un especialista en imágenes. En lesiones resecables, hubo acuerdo en que el tratamiento de primera opción debe ser la cirugía. No existe consenso sobre la utilización de QT previa o posterior a la cirugía de las metástasis ni la cantidad de ciclos. La indicación del tratamiento de QT surgirá de la evaluación multidisciplinaria. Los esquemas de quimioterapia pueden ser perioperatorios (realizando 3 ciclos previos a la cirugía y luego 3 más en el postoperatorio, un total de 6 ciclos- ver metanálisis de Ciliberto, 2012) o pseudoadyuvantes (en pacientes operados con residuo cero, para el tratamiento de la enfermedad micrometastásica, emulando a la adyuvancia luego del tratamiento primario de la enfermedad). El esquema a elección es basado en Oxaliplatino (FOLFOX-CapOX). Independientemente del tratamiento seleccionado, se debe reevaluar la resecabilidad luego de 3 meses de tratamiento. La selección del esquema de QT a utilizar fuera de la recomendación fuerte, se debe basar en factores como perfil tóxico, posibilidad de manejo adecuado del mismo, mutacion RAS. La indicación de FOLFOXIRI + Bevacizumab como terapia de conversión surge de evidencia indirecta. Al momento de seleccionar tratamiento sistémico en este contexto (paliación), deben priorizarse valores y preferencias del paciente. Ademas del perfil toxico y la posibilidad de un soporte adecuado, la decisión puede basarse de acuerdo a resultados recientes de eficacia en relación a lateralidad (colon derecho vs colon izquierdo). Los esquemas sugeridos tienen un mismo nivel de recomendación basado en evidencia (Fuerza condicional con calidad de evidencia alta). Terapia de mantenimiento: puede ser considerada en pacientes respondedores a una primera linea de QT, teniendo en cuenta sus valores y preferencias y toxicidad residual. No existe evidencia suficiente para la indicación de antiEGFR en este contexto. La definición de subgrupos de ESMO ubica en este grupo 3 a pacientes sin síntomas mayores, ni signos de rápido deterioro clínico con/sin severas co-morbilidades. La baja toxicidad es crucial para mantener el buen estado general del paciente, y la reducción tumoral es menos relevante por no haber rápido crecimiento de la enfermedad. En pacientes con co-morbilidades los anticuerpos monoclonales no estarían indicados, probablemente la elección de una monodroga pueda ser una alternativa. Sólo en el caso de pacientes oligosintomático, sin co-morbilidades podría considerarse el uso de Capecitabina-Bevacizumab por ejemplo, basados en el estudio AVEX o el estudio de Kabbinavar (pacientes no candidatos a Irinotecan). Al momento de seleccionar tratamiento sistémico en este contexto (paliación), deben priorizarse valores y preferencias del paciente. Ademas del perfil toxico y la posibilidad de un soporte adecuado, la decisión puede basarse de acuerdo a resultados recientes de eficacia en relación a lateralidad (colon derecho vs colon izquierdo).

Informe de evaluación científica basada en la evidencia disponible: cáncer colorectal / Scientific evaluation report based on available evidence: colorectal cancer

INTRODUCCIÓN: El Cáncer Colorectal (CCR) es el tercer cáncer más común y el tercero como causa de muerte por cáncer en hombres y mujeres (en Chile es el segundo). La etiología de este cáncer es multifactorial, contando con una predisposición genética, además de una serie de factores que aumentarían el riesgo. Los síntomas más importantes del CCR son cambios en el hábito intestinal, sangrado rectal de corta duración (rectorragia) y sangre mezclada con las deposiciones (hematoquezia). En cuanto a la sobrevida, a 5 años el 90% de los pacientes en etapa temprana sobrevive, mientras que solo un 11% lo hace cuando el CCR es metastásico (CCRm). El oncogén viral (RAS) es una familia de genes que se encuentra comúnmente mutado en pacientes con CCR. Por otro lado, la existencia de receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en este tipo de pacientes es frecuente en los CCR (aproximadamente un 70-75% de los casos), lo que es fundamental para los tratamientos que se unen a este receptor. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Bevacizumab: Bevacizumab cuenta con registro en el Instituto de Salud Pública (ISP) e indicación para la condición evaluada (CCRm en primera línea, o refractario a irinotecán u oxiplatino). Cetuximab: Cetuximab cuenta con registro en ISP ((B-2350/13 y B-2018/13) e indicación para la condición evaluada (CCRm con expresión de EGFR y con RAS no mutado en primera línea, o refractario a fluoropirimidinas, irinotecán u oxiplatino). Panitumumab: Panitumumab cuenta con registro en ISP (B-2200/16) e indicación para la condición evaluada (CCRm con expresión de EGFR y con RAS no mutado en primera línea, o refractarios a oxiplatino, irinotecán o fluoropirimidinas). EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Cetuximab 1a línea: El uso de cetuximab no disminuye la mortalidad; el uso de cetuximab aumenta el riesgo de efectos adversos serios. Cetuximab 2a línea: La adición de cetuximab a la quimioterapia podría disminuir la mortalidad, pero la certeza de la evidencia es baja; la adición de cetuximab podría aumentar los efectos adversos serios, pero la certeza de la evidencia es baja. Panitumumab 1a línea: No está claro si panitumumab disminuye la mortalidad porque la certeza de la evidencia es muy baja; el uso de panitumumab aumenta el riesgo de efectos adversos serios. Panitumumab 2a línea: La adición de panitumumab a la quimioterapia probablemente no disminuye la mortalidad; la adición de panitumumab aumenta el riesgo de eventos adversos serios. Bevacizumab 2a línea: No está claro si la adición de bevacizumab tiene un efecto sobre la mortalidad ni sobre los efectos adversos grado 3 ó más porque la certeza de la evidencia es muy baja. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: Quimioterapia: El uso de quimioterapias con irinotecán, oxiplatino o fluoropirimidinas (FOLFOX, FOLFIRI y XELOX) se utilizan como primera línea del tratamiento del CCRm. Cirugía: Después de una evaluación pertinente, es posible que los pacientes con CCRm sean elegibles para resección, siempre y cuando su metástasis se encuentre confinada únicamente en el hígado (8). Radioterapia: Similar al caso anterior, pacientes con metástasis hepática son elegibles para recibir radioterapia, con el objetivo de reducir el tamaño de las lesiones. Sin embargo, su efectividad en la sobrevida no ha sido completamente evaluada. RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE EVIDENCIA: En el tratamiento del cáncer de colon y recto el pilar fundamental en intención curativa es la resección completa, la cual, asociada o no a quimioterapia (o radioterapia en el caso de recto) según el riesgo estimado de recurrencia, logra muy buenos resultados a largo plazo. Si bien en enfermedad localizada hay diferencias en el manejo de los tumores de colon y recto, sobretodo del punto de vista local, para efectos de tratamiento de la enfermedad metastásica, presente al momento del diagnóstico en hasta 25% de los pacientes, se consideran como una sola entidad ("cáncer colorrectal", CCR). Hoy en día los pacientes con CCR metastásico logran buenos resultados con el tratamiento de su enfermedad, mejorando su sobrevida y calidad de vida. Se dividen, conceptualmente, en tres grupos: enfermedad resecable, potencialmente resecable (donde es recomendable neoadyuvancia con terapia sistémica para lograr R0), y enfermedad irresecable. Para los dos primeros grupos el tratamiento se puede intentar la curación, logrando R0 y con tratamiento sistémico agregado, pero para el último grupo la intención tratamiento es eminentemente paliativa. Del punto de vista de la terapia sistémica en CCR avanzado, tradicionalmente se basaba en quimioterapia citotóxica que incluía fluoropirimidinas (5 Fluorouracilo o capecitabina) con o sin la adición de irinotecan u oxaliplatino. Sin embargo, durante las últimas décadas se han incorporado nuevos fármacos de terapia biológica o molecularmente dirigida (anticuerpos monoclonales o bien moléculas pequeñas). CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Eficacia y seguridad de la adición de cetuximab a folfiri como tratamiento de primera linea en pacientes con carcinoma colorrectal metastásico con gen kras no mutado (wild type) e irresecable / Efficacy and safety of the addition of cetuximab to folfiri as a first-line treatment in patients with metastatic colorectal carcinoma with non-mutated (wild type) kras gene and unresectable

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de la adición de cetuximab a FOLFIRI en el tratamiento de pacientes con diagnóstico de cáncer colorrectal metastásico e irresecable (CCRm) con estudio de KRAS WT (tipo salvaje), sin tratamiento sistémico previo en enfermedad metastásica. Aspectos Generales: El cáncer colorrectal (CCR) se origina en la parte baja del sistema digestivo, incluyendo el colon y el recto. El cáncer puede extenderse produciendo metástasis a lugares adyacentes a la lesión original, a los ganglios y también a otras partes distantes del cuerpo. Globalmente, el cáncer colorrectal (CCR) es el tercer cáncer más frecuentemente diagnosticado en hombres y el segundo en mujeres en el mundo (Torres). En el Perú, en el 2012 se estimó que la incidencia de este tipo de cáncer en hombres era de 9% a 16.1% con mortalidad alrededor del 5.8% a 9%; mientras que en mujeres la incidencia estimada fue de alrededor de 7.6% y 13.2%, con una mortalidad entre 5.3% y 6.9%(1,2). Tecnologia Sanitaria de Interés: El cetuximab (Erbitux, Merck Serono) es un anticuerpo monoclonal recombinante que bloquea el receptor del factor de crecimiento de la epidermis (EGFR), inhibiendo la proliferación de células que dependen de la activación de EGFR para crecer. Cetuximab está indicado en combinación con quimioterapia en el tratamiento de pacientes con CCRm que expresan EGFR y el tipo salvaje de KRAS (Kirsten rat sarcoma). METODOLOGIA: Estrategia de Búsqueda: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de la adición de cetuximab a FOLFIRI en el tratamiento de pacientes con diagnóstico de cáncer colorrectal metastásico e irresecable (CCRm) con estudio de KRAS WT no mutado (tipo salvaje), sin tratamiento sistémico previo para enfermedad metastásica. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (Pubmed-Medline) y Health Systems Evidence. RESULTADOS: Sinopsis de la Evidencia: Se realizó la búsqueda bibliográfica y de evidencia científica para el sustento de la adición de cetuximab a FOLFIRI como tratamiento de primera línea en pacientes con \r\ncarcinoma colorrectal metastásico irresecable y con estudio negativo de la mutación KRAS. Se presenta la evidencia disponible según el tipo de publicación priorizada en los criterios de inclusión. CONCLUSIONES: La mayoría de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico (CCRm) no pueden ser curados, siendo candidatos a tratamiento paliativo con quimioterapia sistémica, como FOLFIRI, XELOX o FOLFOX, los cuales se encuentran disponibles en el Petitorio Farmacológico de EsSalud. No se han encontrado reportes sobre el impacto de adicionar cetuximab a la quimioterapia en pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Sin embargo, del estudio CRYSTAL se evidencia que la incidencia general de eventos adversos grado 3 o 4 fue mayor en el grupo cetuximab­FOLFIRI que en el grupo FOLFIRI. el Instituto de Evaluación en Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI, no aprueba el uso de cetuximab en combinación con FOLFIRI para el tratamiento de cáncer colorrectal metastásico KRAS WT.

Seguridad y eficacia de cetuximab más irinotecán en comparación a irinotecán como monoterapia para el tratamiento de segunda línea en cáncer colorrectal metastásico con gen kras no mutado (Wild Type) / Safety and efficacy of cetuximab plus irinotecan compared to irinotecan as monotherapy for second line treatment in metastatic colorectal cancer with non-mutated kras gene (Wild Type)

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente dictamen expone la evaluación del medicamento cetuximab en combinación con irinotecán respecto a su uso en pacientes con cáncer colorrectal metastásico y gen KRAS' no mutado (WT) con progresión a primera línea de quimioterapia basada oxaliplatino. Aspectos Generales: A nivel mundial, en cáncer colorrectal es el tercer tipo de cáncer más frecuente, representando el 9.4% de todas las incidencias de cáncer en hombres y el 10.1% en mujeres. Aproximadamente el 25% de los pacientes diagnosticados con cáncer colorrectal presentan enfermedad metastásica al momento del diagnóstico y del resto de pacientes, el 25% a 35% desarrollará metástasis en el transcurso de la enfermedad. Tecnología Sanitaria de Interés: Cetuximab: Cetuximab con nombre comercial Erbitux, es un anticuerpo monoclonal recombinante que inhibe la proliferación de células bloqueando los EGFR(15). El EGFR es uno de los cuatro receptores pertenecientes a la familia de proteínas c-erbB de receptores de tirosina quinasa (i.e., c-erb-1, c-erb-2, c-erb-3, c-erb-4). METODOLOGÍA: Estrategia de Búsqueda: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de cetuximab para el tratamiento de cáncer colorrectal metastásico en pacientes sin mutación el en gen KRAS (KRAS WT) en las bases de datos de MEDLINE y TRIPDATABASE. Se hizo una búsqueda adicional en www.clinicaltrials.gov, para poder identificar ensayos aún en elaboración o que no hayan sido publicados. Asimismo, se hizo una búsqueda dentro de la información generada por grupos que realizan revisiones sistemáticas, evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, tales como The Cochrane Library y The National Institute for Health and Care Excellence (NICE). RESULTADOS: Sinopsis de la Evidencia: Se realizó la búsqueda bibliográfica y de evidencia científica para el sustento del uso de cetuximab como tratamiento para cáncer colorrectal metastásico con KRAS no mutado (WT), en pacientes con progresión a primera línea de quimioterapia basada en fluoropirimidina y oxaliplatino. Se presenta la evidencia disponible en Guías de Práctica Clínica, Evaluación de tecnologías sanitarias, Meta-análisis/Network Meta-análisis y Ensayos clínicos. CONCLUSIONES: -\tEn la actualidad el fármaco irinotecán se encuentra incluido en el petitorio farmacológico de ESSALUD para su uso en el tratamiento de cáncer colorrectal metastásico, lo que incluye su uso como alternativa en pacientes que no hayan recibido previamente regímenes con este fármaco. Así, ESSALUD cuenta con una alternativa para pacientes con cáncer colorrectal metastásico que hayan utilizado previamente regímenes con fluoropirimidina y oxaliplatino. Es por ello que se requiere que la adición de cetuximab a irinotecán suponga un beneficio adicional para dichos pacientes. Sin embargo, hasta la fecha (i.e., Marzo 2016) no se ha encontrado evidencia sólida con relación a la hipótesis que añadir cetuximab a irinotecán, en el contexto de progresión a regímenes con fluoropirimidina y oxaliplatino, ofrezca un beneficio mayor al obtenido con regímenes a base de irinotecán como monodroga. Así, la evidencia disponible al momento no justifica el uso de cetuximab en combinación con irinotecán para el tratamiento de cáncer colorrectal metastásico en pacientes que han progresado a regímenes de quimioterapia a base de fluoropirimidina y / u oxaliplatino; ya que en el petitorio de la Institución ya se cuenta con un tratamiento utilizado para dichos pacientes. -\tPor lo expuesto, el Instituto de evaluación en Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI, no aprueba el uso de cetuximab en combinación con irinotecán para el tratamiento de cáncer colorrectal metastásico KRAS WT, en pacientes refractarios a quimioterapia pasada en fluoropirimidina y oxaliplatino.

Eficacia y seguridad de cetuximab en cáncer de colon metastásico / Efficacy and safety of cetuximab in metastatic colon cancer

INTRODUCCION: El cáncer colorectal (CCR), conocido también como adenocarcinoma colorrectal, es un tumor maligno que se origina en el revestimiento interno del intestino grueso, que incluye el ciego, colon ascendente, colon transverso, colon descendente, sigmoides y recto. El CCR es una enfermedad común y letal si no se recibe tratamiento oportuno. La incidencia y tasa de mortalidad por CCR varía ampliamente a nivel mundial, siendo el tercer tipo de cáncer más diagnosticado en hombres y el segundo en mujeres; se ha estimado un total de 1,4 millones de nuevos casos en el 2012 de CCR, y se le atribuye alrededor de 694000 muertes. En Ecuador, según datos de los egresos hospitalarios del año 2014, la tasa de incidencia fue de 2.64 casos por 100.000 habitantes y la tasa de letalidad fue de 16.2. Las ciudades de Quito y Loja presentan las tasas de incidencias más altas de CCR. En la ciudad de Quito en el periodo desde 1986 a 1990, se registró una tasa de 7.4 por cada 100.000, y en el periodo entre 2006 y 2010 de 11.8 por cada 100.000 habitantes, sólo en hombres; mientras que en mujeres en los mismos periodos, la tasa de incidencia se incrementó de 8.6 a 10.6, respectivamente. La tasa de mortalidad también se ha incrementado en la ciudad de Quito, de 3.2 en 1990 a 5.9 en el 2010. Una vez que el cáncer se ha diseminado de su lugar de origen a diferentes partes del cuerpo se denomina tumor metastásico o metástasis. Aproximadamente el 20% de los pacientes con CCR pueden presentar metástasis en el momento del diagnóstico. Los sitios más comunes de metástasis suelen ser los nódulos linfoides regionales, hígado, pulmones y peritoneo; debido a que el drenaje venoso intestinal se realiza hacia la vena porta, el hígado suele ser uno de los primeros órganos afectados por vía hematógena. El cáncer colorectal metastásico (CCRm) es un problema clínico significativo. Algunos pacientes pueden presentar metástasis localizadas en un solo sitio y en algunas ocasiones pueden tratarse mediante cirugía; pero una gran parte de los pacientes presentan una enfermedad inoperable o muy diseminada; estos pacientes, suelen considerarse incurables y son tratados con quimioterapia con el fin de prolongar la supervivencia y aliviar los síntomas asociados. OBJETIVO:Evaluar la eficacia y seguridad de cetuximab en el tratamiento de cáncer de colon metastásico no resecable con expresión del gen KRAS. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de la evidencia científica a través de las bases de datos electrónicas, The Cochrane Library (CENTRAL), Cochrane Systematic Reviews Database (CDSR), DARE (HTA), MEDLINE y PREMEDLINE a través de PubMed, NHS CRD (DARE, HTA), LILACS y SCIELO. Se buscaron ensayos clínicos aleatorizados comparativos para evaluar la eficacia y seguridad comparativa del tratamiento con cetuximab en CCRm no resecable con expresión del gen KRAS. Se realizó una selección de artículos de acuerdo a criterios de inclusión y exclusión preestablecidos y extracción de datos de forma independiente por dos revisores. Sólo dos estudios fueron elegibles para evaluación, un estudio comparativo entre cetuximab y bevacizumab, y otro entre cetuximab y panitumumab. RESULTADOS: Cetuximab vs Bevacizumab: Un estudio abierto, aleatorizado de fase 3, realizado por Heinemann et al. (FIRE-3) publicado en el 2014, comparó el efecto de añadir cetuximab o bevacizumab a la terapia de fluoruracilo, ácido folínico e irinotecan (FOLFIRI), a pacientes con cáncer de colon metastásico con expresión del gen KRAS tipo nativo (exón 2) codón 12/13. El estudio fue llevado a cabo en Alemania y Austria e incluyó pacientes entre 18 y 75 años de edad con estadio IV confirmado histológicamente, con estatus ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 a 2, y con una esperanza de vida estimada mayor a 3 meses y adecuado estado funcional. El desenlace primario de la investigación fue la respuesta objetiva por intención a tratar. Un total de 592 pacientes fueron reclutados para el estudio; 297 pacientes fueron asignados al brazo de FOLFIRI + cetuximab y 295 pacientes al brazo de FOLFIRI + Bevacizumab. La media de duración del seguimiento de los pacientes fue de 33 meses en el grupo de cetuximab y de 39 meses en el grupo de bevacizumab; y la media de duración del tratamiento fue de 4.8 meses y 5.3 meses respectivamente. Cetuximab vs Panitumumab: El estudio ASPECCT publicado por Price y colaboradores, es un ensayo clínico fase 3 abierto, aleatorizado, comparativo, que incluyó a pacientes de centros en América del Norte, América del Sur, Europa, Asia, África y Australia, de 18 años o más con cáncer colorrectal metastásico refractarios a quimioterapia, con un puntaje ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 2 o menos, y con la presencia del gen KRAS de tipo nativo exón 2. Entre 2010 y 2012 se lograron asignar al azar 1010 pacientes, 999 de los cuáles comenzaron el tratamiento del estudio; 499 recibieron panitumumab y 500 recibieron cetuximab. La asignación fue 1:1 (estratificada por región geográfica y el estado funcional ECOG) con un método de bloques permutados; para recibir panitumumab (6 mg / kg por vía intravenosa IV una vez cada 2 semanas) o cetuximab (dosis inicial 400 mg/m2; seguido de 250 mg/m2IV una vez a la semana). El criterio principal de valoración fue la supervivencia global evaluada como no inferioridad (retención de ≥ 50% del efecto del tratamiento con cetuximab, hazard ratio [HR] histórico para cetuximab sumado a mejor tratamiento de apoyo versus mejor tratamiento de apoyo solo de 0,55). El análisis primario incluyó a pacientes que recibieron una o más dosis de panitumumab o cetuximab, analizados por el tratamiento asignado. Este ensayo clínico continúa en ejecución; sin embargo, ya no se están reclutando nuevos pacientes. En el análisis primario de sobrevida global, panitumumab no fue inferior al cetuximab (puntaje Z -3,19; p = 5,4605) en el grupo de panitumumab (142 pacientes); la diferencia fue de -1,6745 (IC al 95% -4,9331 a 1,5841) entre los dos grupos. CONCLUSIONES: -Evidencia proveniente de estudios comparados con placebo, con importantes limitaciones metodológicas, han demostrado que en pacientes con cáncer de colon metastásico no resecable, con metástasis confinadas al hígado, el añadir cetuximab a la terapia convencional, potencialmente puede convertir las metástasis en resecables en alrededor del 25% de los pacientes, aumentando su sobrevida media en alrededor de 9 meses comparados con aquellos que no pueden optar por cirugía; -Evidencia comparativa entre cetuximab y bevacizumab en pacientes con cáncer de colon metastásico resecable, con importantes limitaciones metodológicas, demuestra que no existen diferencias significativas entre los dos medicamentos en términos de eficacia; -Evidencia comparativa entre cetuximab y panitumumab en pacientes con cáncer de colon metastásico resecable, demuestra que no existen diferencias significativas entre los dos medicamentos en términos de eficacia.

Informe de evaluación rápida de tecnología sobre seguridad y efectividad de cetuximab para cáncer de colon metastásico / Rapid evaluation report of technology on safety and effectiveness of cetuximab for metastatic colon cancer

A nivel mundial, la incidencia anual de cáncer se estima en 12,7 millones de personas. En la actualidad, el cáncer colorrectal es la tercera neoplasia más frecuente en la población (tras las neoplasias de pulmón y mama), con 1.2 millones de casos nuevos (9.7% del total de los nuevos casos de cáncer). (2) En las Américas, tanto en mujeres como en hombres, el cáncer colorrectal se posiciona también como la tercera causa de incidencia y mortalidad por cáncer, donde cada año se producen más de 245 000 nuevos casos y 112 000 muertes por este tipo de cáncer. De acuerdo a estimaciones, para el año 2030 el número de nuevos casos y muertes por cáncer colorrectal se incrementarán en 70% y 80%, respectivamente, en ambos sexos en las Américas. En el Perú, según el Sistema Nacional de Vigilancia Epidemiológica durante los años 2006-2011 se reporta al cáncer de colon en el noveno lugar con un 3.3% de los casos, a predominio del sexo femenino, teniendo como tasa de mortalidad ajustada total al 2011 6.0 (6 defunciones por 100 000). Para el resultado Supervivencia Global, un resultado primario de importancia, si bien se reportan diferencias que llegan a ser estadísticamente significativas, como una diferencia de medianas para sobrevida global máxima de 4,3 meses entre el grupo cetuximab y el grupo con FOLFOX-4, no llega a ser una diferencia a considerar importante, considerando los efectos adversos. Se reportan una serie de efectos adversos. Se recomienda no cubrir.(AU)

Cetuximabe para o tratamento em primeira linha de pacientes com câncer colorretal metastático com expressão de EGFR, sem mutação do gene RAS / Cetuximab for the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer with EGFR expression, without RAS gene mutation

CONTEXTO: O câncer colorretal refere-se ao câncer que acomete o intestino grosso (cólon e reto). O Instituto Nacional de Câncer (INCA) estimou para 2014 a ocorrência de 32.600 novos casos de câncer colorretal (15.070 casos entre homens e 17.530 casos entre mulheres). O câncer colorretal é uma doença tratável e frequentemente curável quando localizada no intestino (sem extensão para outros órgãos) por ocasião do diagnóstico. A recorrência após o tratamento cirúrgico é um relevante evento clínico no curso da doença, constituindo-se na maioria destes casos, na causa primária de morte. O tratamento padrão para o câncer de cólon localizado envolve a ressecção cirúrgica por via aberta do tumor primário e linfonodos regionais. O tratamento cirúrgico do câncer de cólon pode ainda ser indicado com intenção curativa para casos selecionados de doentes com metástase hepática ou pulmonar ressecável, ou com finalidade paliativa, sempre na dependência das condições do doente e da reserva funcional do órgão acometido. TRATAMENTO: O tratamento padrão para o câncer do reto é a ressecção cirúrgica do tumor primário. Mesmo após cirurgia ótima, a taxa de recorrência local do câncer retal justifica a realização de tratamento multidisciplinar para os doentes com doença no estágio II e III. A quimiorradioterapia pode ser administrada antes da cirurgia (prévia ou neoadjuvante) para doentes com a doença classificada como em T3/T4 ou N1, ou após o procedimento cirúrgico (adjuvante) para doentes com doença em estágio II ou III. A quimioterapia paliativa está indicada para doentes com câncer colorretal recidivado inoperável ou com doença no estágio IV ao diagnóstico. Para qualquer das finalidades, empregam-se esquemas quimioterápicos baseados em fluoropirimidina, associada ou não a outros quimioterápicos. A TECNOLOGIA: Cetuximabe - O receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR - EpidermalGrowthFactor Receptor -, em inglês) faz parte da via de sinalização envolvida no controle de sobrevivência da célula, progressão do ciclo celular, angiogênese, migração celular e invasão celular/metástase. O cetuximabe é um anticorpo monoclonal quimérico que age como um antagonista competitivo ligando-se ao domínio extracelular do receptor do fator de crescimento epidérmico (Epitelial GrowthFactor Receptor - EGFR), bloqueando desta forma a regulação do crescimento e da proliferação celular. Ele se liga ao EGFR com uma afinidade que é aproximadamente 5 a 10 vezes maior do que o ligante endógeno e bloqueia a ligação de ligantes endógenos do EGFR, resultando em uma inibição da função do receptor. Induz a internalização do EGFR, o que pode levar a uma redução da regulação do EGFR. Também envia células imunoefetoras citotóxicas na direção de células tumorais que expressam EGFR (mecanismo conhecido como Toxicidade Celular Dependente de Anticorpos [ADCC]). O cetuximabe mostrou atividade quando usado como agente único e em combinação com a quimioterapia citotóxica no tratamento do câncer colorretal metastático. EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Os ensaios clínicos radomizados presentes mostram que o uso associado do cetuximabe a quimioterapia pode aumentar a taxa de resposta e aumenta a sobrevida livre de progressão, mas a sobrevida global não apresentou aumento significativo, mesmo nos subgrupos geneticamente identificados como do tipo KRAS selvagem. O estudo FIRE-3, estudo de 2014 que comparou a eficácia e segurança de se adicionar cetuximabe ou bevacizumabe ao esquema de quimioterapia habitual foi o fato novo que motivou a empresa demandante a realizar nova proposta de análise na CONITEC. Por esse motivo o estudo foi considerado, quando comumente seria excluído da análise das evidências visto que o comparador não é o tratamento usual no SUS. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A evidência atualmente disponível sobre a eficácia e segurança do cetuximabe para o tratamento de primeira linha do câncer colorretal mestatático é baseada em ensaios clínicos randomizados (ECR). Os resultados de eficácia apresentados pelos estudos mostram que o cetuximabe diminuiu a probabilidade da progressão da doença, no entanto o efeito é de pequena magnitude. Pois, no desfecho sobrevida global, não houve aumento de forma estatisticamente significante. A avaliação econômica apresentou a razão de custo-efetividade de um modelo que utilizou como fonte de dados de eficácia a análise de subgrupo realizado após a conclusão do estudo (análise post hoc), sem poder estatístico, portanto para embasar a assertiva de superioridade. Assim, sem a comprovação de ganhos em sobrevida, o estudo de custo-efetividade ficou prejudicado. O impacto orçamentário seguiu as diretrizes. O estudo FIRE-3, estudo de 2014 que comparou a eficácia e segurança de se adicionar cetuximabe ou bevacizumabe ao esquema de quimioterapia habitual foi o fato novo que motivou a empresa demandante a realizar nova proposta de análise na CONITEC. Por esse motivo o estudo foi considerado, quando o padrão seria excluí-lo da análise das evidências visto que o comparador não é o tratamento usual no SUS. DELIBERAÇÃO FINAL: Na reunião do plenário do dia 03/09/2015 foi deliberado, por unanimidade recomendar a não incorporação do cetuximabe para o tratamento em primeira linha de pacientes com câncer colorretal metastático com expressão de EGFR, sem mutação do gene RAS. DECISÃO: PORTARIA Nº 64, de 28 de outubro de 2015 - Torna pública a decisão de não incorporar o cetuximabe para o tratamento em primeira linha de pacientes com câncer colorretal metastático com expressão de EGFR, sem mutação do gene RAS no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS.

Evaluación costo-utilidad del uso de cetuximab como última línea de tratamiento del cancer colorrectal metastasico / Cost-utility evaluation of the use of cetuximab as the last line of metastatic colorectal cancer treatment

INTRODUCCIÓN: El cáncer de colorrecto es la segunda causa más frecuente de muerte por cáncer en el mundo occidental. Los factores de riesgo más comunes son: edad avanzada, sexo masculino, pólipos colónicos, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa crónica, antecedente de cáncer de colon y factores ambientales tales como la ingesta de carnes rojas, alimentos de alto contenido graso, inadecuado aporte de fibras, obesidad, sedentarismo, diabetes mellitus, tabaquismo y alcoholismo. El tipo histológico más frecuente son los adenocarcinomas. Una gran proporción de los pacientes con cáncer de colon pueden curarse mediante resección quirúrgica. El tratamiento del cáncer colorrectal metastásico es fundamentalmente paliativo e incluye los tratamientos sistémicos (quimioterapia, tratamientos dirigidos contra blancos moleculares), la radioterapia y la cirugía paliativa. El objetivo del tratamiento sistémico es mejorar la calidad y la duración de la sobrevida, la cual se ha incrementado en los últimos años, alcanzando actualmente aproximadamente el 30% a 5 años. OBJETIVOS: Asesorar sobre la inclusión de Cetuximab al Formulario Terapéutico de Medicamentos, para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico como tratamiento de última línea. MÉTODOS: Fue realizada una evaluación costo-utilidad mediante un modelo de Markov, considerando que los pacientes cursan la enfermedad por estados de salud bien definidos y mutuamente excluyentes. El modelo asume una cohorte homogénea de pacientes, los cuales inician tratamiento con Cetuximab o mejor tratamiento de soporte (por sus siglas en inglés, BSC). La perspectiva de la evaluación fue desde la perspectiva del Sistema Nacional de Salud, por lo que fueron incluidos los costos directos para el sistema y años de vida ajustados por calidad como resultados en salud. RESULTADOS: En el caso base la estrategia de tratamiento con Cetuximab produce un mayor beneficio comparado con el BSC (aumento de QALYs de 0,25). Pero la relación costo-utilidad incremental es de $U 4162051 (USD 190483) por QALY respecto al BSC. Fueron evaluados varios escenarios posibles y su impacto en la relación costo-utilidad incremental (ICER), incluyendo variaciones de las utilidades y costo pero en ninguno de los escenarios planteados la estrategia Cetuximab resulto ser costo-efectiva. DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES: Los resultados muestran que para el caso base o cualquiera de los escenarios ensayados en esta evaluación, la inclusión de Cetuximab al Formulario Terapéutico de Medicamentos no es una estrategia de tratamiento costo-efectiva para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico en última línea.(AU)

Cetuximabe para tratamento do carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço localmente avançado / Cetuximab for treatment of locally advanced head and neck squamous cell carcinoma

Tecnologia: CETUXIMABE (ERBTUX®). Indicação: Câncer de cabeça e pescoço localmente avançado (estágio III e IV). Demandante: MERCK SA. Contexto: O câncer de cabeça e pescoço envolve um conjunto de localizações variadas dentro das regiões da cabeça e do pescoço. O tratamento do cancer de cabeça e pescoço locoregional avançado tem como base a cirurgia e a radioterapia. Recentemente, benefício adicional foi obtido com radioterapia fracionada e com a combinação de quimioterapia. No entanto, o uso associado, a quimioradioterapia, aumenta a toxicidade com graus proibitivo de uso. Desta forma, alguns pacientes que não podem ser tratados com a associação de quimioterapia mais radioterapia, poderiam ter outra alternativa com o uso do Cetuximabe (Erbitux®) associado a radioterapia, com a intenção de aumentar os efeitos do tratamento sobre as células cancerígenas. Pergunta: Pacientes com diagnóstico de carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço localmente avançado, que não podem ser tratados com a associação de quimioterapia mais radioterapia, poderiam se beneficiar do uso do cetuximabe associado a radioterapia padrão em relação ao controle locoregional da doença e da sobrevida global. Evidências científicas: Foi encontrado somente um ensaio clínico e um segundo estudo que é apresenta o seguimento de 5 anos do primeiro estudo (Bonner et al. 2006 e 2010). Os autores demonstraram um aumento no tempo da mediana de controle locoregional de 10 meses, HR=0,68 (IC95% 0,52 - 0,89), p<0,01 e um aumento no tempo da mediana na sobrevida geral de 20 meses, HR=0,74 (IC95% 0,57 - 0,97). Avaliação econômica: A avaliação econômica foi apresentada com 3 horizontes temporais, 5 anos, 10 anos e lifetime. A perspectiva do estudo utilizada foi a do SUS. O modelo apresentado é simples mas utiliza os estados de saúde, relevantes. No entanto, não apresenta validação interna e externa justificada. Para popular o modelo os dados de eficácia foram tirados das curvas de sobrevida do único ensaio clínico existente para o estudos dos 5 anos e para o estudo de 10 anos e lifetime os dados foram extrapolados deste mesmo estudo. Somente o custo direto foi utilizado, devido a utilização da perspectiva SUS. Os valores dos custos diretos foram retirados de bancos de dados que a CONITEC recomenda, pois são de bancos de consulta pública na sua grande maioria. A limitação da avaliação apresenta-se referente a alguns métodos na extrapolação dos dados do ensaio e na transparência (traço) na geração dos valores de anos de vida e dos custos gerados pelo estudo. Avaliação de Impacto Orçamentário: A avaliação encontra-se dentro das diretrizes do Ministério da Saúde. Discussão: O benefício desta tecnologia é baseado em apenas um ensaio clínico, que apresenta algumas limitações metodológicas, principalmente relacionada com a população utilizada no ensaio. Além disso os resultados apresentados na avaliação econômica não segue o rigor metodológico, principalmente na população dos estados de transição superestimando o tamanho do efeito. O impacto orçamentário apresentado utiliza de pressupostos com algumas fontes de origem duvidosa. Todo o documento apresentado a CONITEC demonstra diversos pontos de incerteza, no qual impossibilita a tomada de decisão a favor da incorporação, conforme solicitado. Portaria sctie-ms nº 57, de 10 de dezembro de 2013 - Torna pública a decisão de não incorporar o cetuximabe para tratamento do carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço localmente avançado no Sistema Único de Saúde - SUS.